Describen un mecanismo de resistencia a fármacos contra el cáncer de pulmón

Las resistencias a los fármacos dirigidos contra el cáncer de pulmón, el más frecuente en todo el mundo, son una de las grandes limitaciones de su tratamiento y de la oncología de precisión. Un estudio, en el que ha participado el Vall d’Hebron Instituto de Oncología, ha identificado un fenómeno de resistencia concreto que aparece en más del 50% de los casos.

Una colaboración entre investigadores clínicos del Grupo de Tumores Torácicos del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO, junto con investigadores del Dana-Farber CancerInstitute (Boston, Estados Unidos), entre otros, ha permitido identificar por primera vez uno de los mecanismos de resistencia a un nuevo fármaco en ensayo clínico para cáncer de pulmón avanzado.

El hallazgo, publicado hoy en la revista Nature Medicine, ha estudiado el ADN circulante en plasma (cfDNA) y en biopsias de tumores de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (células no pequeñas) avanzado procedentes de un ensayo clínico, y ha detectado mutaciones de resistencia a este nuevo tratamiento con inhibidores de la mutación de la proteína EGFR.

Hace pocos años la historia del cáncer de pulmón empezó a cambiar gracias al descubrimiento de alteraciones moleculares que permitieron iniciar el tratamiento con fármacos mucho más dirigidos, como ya ocurría en otros tumores.

Este es el caso de la mutación en la proteína EGFR, un receptor de tirosina cinasa, presente en aproximadamente el 10% de los pacientes afectados por uncáncer de pulmón no microcítico avanzado y que conduce a la activación de esta proteína. A raíz de este hallazgo aparecieron los primeros fármacos inhibidores de EGFR, que se aplicaron con éxito para este subtipo de tumor de pulmón. Así, fármacos orales como el gefitinib, el erlotinib o el afatinib entraron en los esquemas de tratamiento de estos tumores.

De mutaciones de activación a mutaciones de resistencia

Al igual que en otras terapias dirigidas a eventos moleculares, al cabo de cierto tiempo de uso aparecen resistencias. La forma de resolver este problema es disponer de un cierto número de moléculas activas contra las formas resistentes y que se puedan usar de forma consecutiva. Así pues, los pacientes con estas mutaciones activadoras que reciben tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR, tras un período de 9 a 14 meses, desarrollan resistencias debidas a nuevas mutaciones –adquiridas con el tiempo.

Aproximadamente en el 50% de los pacientes con resistencia adquirida a los inhibidores de tirosina cinasa EGFR se detecta la mutación de resistencia conocida como T790M. Para este subgrupo de pacientes, el fármaco objeto del ensayo en el que el VHIO participa desde su desarrollo precoz, tiene franca utilidad y ofrece tasas de respuesta muy esperanzadoras, según los resultados del ensayo clínico AURA publicados el pasado jueves 30 de abril en el New England Journal of Medicine.

Este nuevo estudio, que se publica hoy, identifica otra mutación, es decir, el talón de Aquiles de este fármaco. “Esto es habitual con todos los fármacos que manejamos en la clínica”, explica Enriqueta Felip, responsable del grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos del VHIO, “por eso intentamos desarrollar constantemente fármacos que puedan ser útiles cuando aparecen estas resistencias.

Fármacos dirigidos

Este fármaco en estudio es un inhibidor selectivo para la mutación de resistencia adquirida a EGFR pero que no afecta a EGFR no mutado, “de ahí su selectividad. Ofrece muy buenas tasas de respuesta, con períodos de unos diez meses libres de progresión de la enfermedad una vez deja de ser efectiva la primera batería de fármacos, debido a que existen resistencias a otros tratamientos previos”, continúa Felip, “esta información nos permite conocer mejor el recorrido de este fármaco y nos previene y prepara para el próximo paso, incluso antes de su comercialización”.

Ana Vivancos, responsable del Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO, explica: “Conocer esta nueva mutación, saber cuál es y cuándo aparece, nos permite saber qué buscar en estos pacientes. Es el camino indispensable para establecer cómo sortearla y hacia donde encaminar el siguiente fármacodirigido. Además, no solo sabemos de qué mutación se trata, sino que sabemos qué ocurre y por qué mecanismo el paciente deja de responder al fármaco”.

El trabajo, en el que han participado de manera conjunta el grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos y el Grupo de Genómica del Cáncer, ambos del VHIO, sumados al grupo del Dana-Farber Cancer Institute, ha identificado uno de los mecanismos principales de resistencia a este nuevo fármaco, lo que permitirá conocer con mucha más precisión qué ocurrirá y, por lo tanto, saber qué mutaciones adquiridas de resistencia hay que buscar ante estos tratamientos y definir así la estrategia para desarrollar las nuevas moléculas a utilizar en este tipo de cáncer.

El cáncer más frecuente
El cáncer de pulmón es el más frecuente en todo el mundo, y cada año se diagnostican 1.400.000 nuevos casos. En España se diagnostican unos 20.000 casos anuales, lo que representa el 18,4% de los tumores entre los hombres (18.000 casos) y el 3,2% entre las mujeres (2.000 casos), según datos de la Asociación Española contra el Cáncer.

Uno de los factores responsables de gran parte de los cánceres de pulmón es el tabaco, de modo que se ha observado una clara tendencia descendente en el número de casos en aquellos países en los que ha disminuido el número de fumadores.

Referencia bibliográfica:

Kenneth S Thress et al. “Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M” Nature Medicine 4 de mayo 2015; doi:10.1038/nm.3854

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